AĞRI Belleği (pain memory)

Nörobiyolojik olarak hafıza öğrenilen bilgilerin kaydedilmesi, saklanması ve gerektiğinde yeniden hatırlanabilmesi olarak tanımlanabilir (Kandell ER et al 2000).
Ağrı çevresel ve endojen organizmaya zararlı uyaranların bu uyaranlara duyarlı serbest sinir uçlarını uyarması ile oluşan aksiyon potansiyelinin santral sinir sistemine taşınması, orada bilgisel kodlara çevrilerek anlaşılması ve buna uygun reaksiyonların verilmesi olarak tanımlanır. Bu tanımlama zaman boyutunu içermez. Oysa periferik bir ağrılı uyaran saniyelerden kısa süre uygulanmış olsa bile ağrısını dakikalar bazen günler boyunca hissedebilmekteyiz. Bazen de karşılaşılan ağrılı bir uyaran olduğundan çok daha şiddetli veya çok hafif olarak hissedilebilmektedir. Bu bilinçli veya bilinçsiz bazı ön ağrı bilgilerine sahip olduğumuz ve onunla karşılaştırmalar yapabildiğimiz veya ağrının şiddetini santral sinir sisteminin değiştirebildiğini gösterir. Santral sensitizasyon, plastisite olarak adlandırılabilecek bu mekanizmalar medulla spinalis arka boynuzundan ve tek bir sinaps düzeyinden itibaren ağrı belleği kavramı içinde düşünülebilir.
1.Bellek süreçleri
Günlük yaşamımızda giderek daha fazla yer eden bilgisayarlarda da hayvan veya insandaki belleğe benzer bir sistem vardır. Bilgisayarlar geçici ve kalıcı bellek olmak üzere 2 tür belleğe sahiptir. Kalıcı bellek modüle edilebilir (silinme, değiştirilme, eklenme gibi) modüle edilemiyen olmak üzere 2 türdedir. Modüle edilebilen bellek harddisk gibi yazılabilir okunabilir ortamlardır. Modüle edilemiyen bellek, bilgisayara önceden yüklenmiş ve değiştirilemez olan EPROM denilen entegreler üzerinde bulunur. Bu tür modüle edilemiyen entegrelerde sistemle ilgili kritik bilgiler bulunur. Bilgisayarlardaki bu kalıcı ve modüle edilemiyen hafızanın bir benzeri insanda bulunur. İnsan doğduğunda tıpkı bir bilgisayarda olduğu gibi kritik yaşamsal işleyiş bilgileri (emme, yutma, nefes alma, kalp atışı ve otonomik faaliyetler gibi) santral sinir sistemine yüklenmiş durumdadır. Ayrıca bu yaşamsal bilgiler yanında kalıcı hafızanın modüle edilebilir komponenti ve geçici bellek öğrenme mekanizmaları ile kayıtlar yapmaya hazırdır. Bilgisayarlarda geçici bellek RAM adı verilen birimlerdir ve üzerinde bilgiyi ihtiyaç duyulduğu oranda tutar, işi bittiğinde yani kalıcı belleğe gönderdiğinde veya başka bir birime devrettiğinde üzerinden siler ve bilgisayar kapandığında üzerindeki bilgiler kaybolur. Aslında insanda da ana hatları ile buna çok benzer bir bellek yapılanması vardır (şekil 1). İnsanda da dış dünyadan gelen uyarılar santral sinir sisteminde geçici ve kalıcı bellek mekanizmaları ile öğrenilebilir ve saklanabilir ve gerektiğinde yeniden çağrılabilir.
Bir bilginin bilgisayar üzerinde kalıcı olarak saklanması hafıza ile ilgili birimlerde (harddisk, CD-ROM, Floppy disk gibi) elektrokimyasal veya manyetik etkiler ile bazı maddelerinin özelliklerinin geri dönüşümlü veya dönüşümsüz olarak değiştirilmesi ile sağlanır. Canlılardaki bellek sisteminde ister tek bir nöronun üzerinde isterse belli bir nöronal devrede olsun bu tür yapısal değişiklikler gerçekleşir. Bu değişikler ağrı için santral duyarlılık, plastisite gibi kavramlarla açıklanabilir.
a. Sinaptik düzeyde kısa süreli bellek örnekleri
Nöronlar sinaptik aralıklarında sinyalleri iletmekle kalmaz, aynı zamanda bu sinyallerin yoğunluğuna göre geçici veya kalıcı yapısal değişiklikler oluşturarak sinyal etkisini uzun süre üzerlerinde tutabilirler. Bu olay basit bir bellek modeli olarak kabul edilebilir. Sinaptik aralığa gelen sinyallerin frekansı, süresi, yoğunluğu ve sinapsın karekteristik özelliğine göre postsinaptik membran yanıtında artma (fasilitasyon, potensiyalizasyon veya sensitizasyon), azalma (habitüasyon, depresyon veya desensitizasyon) görülmektedir. Bu mekanizmaların çoğunluğu glutamat aracılı sistemlerle gerçekleşir (Sandkuehler J, 2000). Bellek sistemleri anlık, kısa süreli ve uzun veya kalıcı bellek olarak sınıflandırılırsa ağrı mekanizmaları içerisinde yer alan windup, uzun süreli potensiyalizasyon ve aktiviteyle oluşan santral sensitizasyon anlık ve kısa süreli bellekler olarak düşünülebilir (Şekil 1 ve Şekil 2).

Windup (kısa süreli revelsibl sinaptik plastisite)
Ağrı ileti sistemlerinde medulla spinalis arka boynuzunda yerleşik ikinci duysal nöronlar düzeyinde gelişen ağrılı stimulus süresince görülen geçici sinaptik bir plastisite örneğidir. Windup deneysel olarak miyelinize olmayan nosiseptif C liflerinin düşük frekanslı ardışık uyarımı ile arka kök nöronlarından çıkan aksiyon potansiyellerinin genliğininin giderek artışı ile karekterize aktiviteye bağımlı bir süreçtir. C liflerinin bu şekilde düşük frekanslı uyarımı (<5Hz) ile bir kaç yüz milisaniye süreli yavaş bir aksiyon potansiyeli oluşur, bu potansiyellerin toplam aktivitesi windup’u oluşturur. Miyelinsiz C lif nosiseptör afferentleri glutamat ve nöropeptid nörotransmitterleri [Substans P ve kalsitonin gen ilişkili peptid (CGRP)] aracı olarak kullanır. Çok uzamış uyarı serilerinde L tipi Ca+2 kanalları da aktive olarak postsinaptik membrandaki depolarizasyonun düzeyini ve süresini artırabilir (Ji RR ve ark 2003, Sandkuehler J 2000, Liu XG ve ark 1997, Liu XG ve ark 1995, Randic AM ve ark 1993). Bu olayın klinik karşılığı ardışık ağrılı sıcak veya mekanik bir uyarımda bir sonraki uyarının daha şiddetli algılanmasıdır (santral sensitizasyon). Ardışık uyaranlar arasındaki kıyaslama bir önceki uyaranın bu düzeydeki ağrı hafızasında tutulmuş olması ile sağlanabilir.
Santral sensitizasyon (uzamış revelsibl sinaptik plastisite)
Miyelinsiz C lif veya nosisptörlerinin ardışık uyarımı ile bu liflerin sinaptik bağlantı yaptığı postsinaptik nöronlarda windup türünde nispeten kısa süreli duyarlılık artışı ortaya çıkar. Bu uyarım daha uzun süre devam ettirilecek olursa (10 Hz frekansla) sadece bu sinaptik alanda değil normalde dokunma gibi duysal unsurları taşıyan kalın miyelinli A liflerinin uyarımı ile dakikalarca sürebilen uzamış aksiyon potansiyelleri görülebilir (Ji RR ve ark 2003, Sandkuehler J 2000). Bu sürecin klinik karşılığı dokunma duyumunun ağrı olarak algılandığı allodinidir. Bu klasik santral sensitizasyon mekanizması en az 2 farklı sinapsa ihtiyaç duyduğu için heterosinaptik potansiyalizasyon da denmektedir. Windup benzeri tek sinaps üzerinden gerçekleşen duyarlılık artışlarına homosinaptik potansiyalizasyon denmektedir. Bu aktiviteye bağımlı santral sensitizasyon olayında nörotransmitter olarak glutamat, nöromediatör olarak substans P, beyinden derive nörotrofik faktör (BDNF) ve efrin B ligantları kullanılmaktadır. Ligant kapılı iyon kanalları (NMDA, AMPA veya kainat reseptörleri), G protein eşleşmiş metabotropik reseptör, substans P reseptörü nörokinin 1 (NK1), metabotropik glutamat (mglu) ve tirozin kinaz reseptörleri (trkB ve Eph) bu sistemde kullanılır. Bu mekanizma 2 temel aktiviteden oluşur: ilki iyon kanalları veya reseptörlerinin aktivitesi ve ikincisi de gen ekspresyonu ile yeni üretilen reseptörlerin sinaptik membrana taşınmasıdır. Farklı protein kinaz aktivasyonu ile iyonotropik glutamat reseptörleri fosforillenir ve kanal açık kalma süresi uzar, Mg+2 blokajı ortadan kaldırılır ve yeni üretilmiş reseptörler sinaptik membrana hareket ederler. Gerçekten de PKA, PKC ve adenilat siklazı kodlayan genlerin delesyonu ile ağrı hipersensitivitesi gelişimi engellenmektedir. Ağrılı uyaran ve inflamasyon medülla spinalis arka boynuzunda NR1, NR2A ve NR2B NMDA reseptör subünitlerinin fosforillenmesini sağlar. NMDA reseptörlerinin tirozin fosforillenmesi tirozin kinaz Src ile sağlanır, bu kinazın aktivitesini ise trkB ve Eph reseptörleri uyarır ve NMDA reseptör kanallarından iyon geçişi artar. NMDA reseptörleri aktiviye bağlı santral sentisizasyonun oluşumunda önemli role sahiptir. İntranöronal modülatör sistemlerin yanı sıra ekstranöronal bazı kontrol sistemleri de ağrıya olan duyarlılığı değiştirebilme özelliği gösterir. Bunlardan en önemlisi ekstrasellüler sinyal regüle edici kinaz ERK dir (p42/44 MAPK). ERK medülla spinalis arka boynuzunda nosiseptif sinyal akışı sonrası fosforile yani aktive edilir ve santral sensitizasyona katkıda bulunur. Aktivitesinin durdurulması ile sensitizasyon baskılanır. Santral senstiziasyonda ayrıca COX-1 de rol oynar. GABA ve inward K+ kanalları da sensitizasyonu giderme yönünde işlev görürler (Ji RR ve ark 2003, Ji RR ve ark 2002, Sandkuehler J 2000, Randic AM ve ark 1993) .

Uzun süreli Potansiyalizasyon (LTP)
LTP tanımı ilk kez hipokampus nöronlarında öğrenme veya bellek mekanizmalarından biri olarak tanımlanmıştır. Ancak sadece bu bölgede değil diğer kortikal alanlarda ve medulla spinaliste de öğrenme süreçlerinde kullanılan bir mekanizma olduğu gösterilmiştir (Sandkuehler J. 2000) . Windup ve santral sensitizasyondan en önemli farkı onlarca dakika sürebilmesidir. İn vivo ve vitro koşulllarda LTP oluşumu için miyelinsiz C lifleri ve ince miyelinli A liflerinin 100- 400 Hz arasında uyarımı gereklidir (Randic M, 1993). Ağrılı uyarımı taşıyan afferent liflerin uyarımı ile spinal arka boynuz nöronlarında hızlı bir Ca+2 artışı ortaya çıkar, bunun sonucu PKC gibi kinazlar aktive olurlar ve bu kinaz etkisi ile Ca+2 geçişini sağlayan kanallar (NMDA, AMPA gibi) aktive olurlar ve postsinaptik aksiyon potansiyelinin daha güçlü ve uzun süreli olması sağlanır. LTP’ de de klasik santral sensitizasyona benzer şekilde arka boynuz lamina 1 de NK1 salınımını ön plandadır. LTP de NMDA, NK1 reseptör kanalları ve T tip Ca+2 kanalları aktive olmaktadır (Liu XG ve ark 1997, Sandkuehler J 2000). Ca+2 ‘un geçici olarak yükselmesi ile kalsiyum-calmudin bağımlı Protein kinaz II (CaMKII), protein kinaz A (PKA) ve protein kinaz C (PKC) aktive olur. Bu kinazlar AMPA reseptörlerinin de içinde bulunduğu sinaptik fosfo-proteinleri fosforiller ve Ca+2 girişi daha da artar. AMPA reseptörü 2 bağlanma noktasında serin 831 üzerinden CaMKII/PKA ve serin 845 üzerinden PKA tarafından fosforillenir. Ayrıca NMDA reseptör kanal kompleksinin serin/treonin veya tirozin fosforilizasyonu ile aynı şekilde postsinaptik alana iyon geçişini daha da artırarak glutamaterjik sinapslarda uzun süreli potansiyalizasyona katkıda bulunur. NMDA reseptörlerinin önemli bir özelliği bu kanalların elektriksel sessizlik yani istirahat sırasında voltaja bağlı Mg+ blokajı altında olmasıdır. Yani NMDA reseptörlerinde postsinaptik nöronun ancak belli bir düzeye ulaşan depolarizasyonu ile daha düşük bir presinaptik aktivite NMDA reseptörünü uyarabilecektir. Postsinaptik alanda artan Ca+2 iyon konstantrasyonu Mg+ blokajını kaldırarak NMDA reseptör kanal sistemi AMPA reseptör kanal sistemine kıyasla biraz gecikmiş olarak devreye girecektir. Bu şekilde ardışık gelecek uyarılara olduğundan fazla bir yanıt verilebilecektir. Bir anlamda burada bir önceki sinyal belleğe alınmış ve yeni gelen bunun üzerine eklenecektir (Ji RR ve ark 2003, Sandkuehler J 2000) Liu XG ve ark 1997)


b. Sinaptik düzeyde uzun süreli veya kalıcı bellek
Ağrılı uyaran elektriksel sinyallerle medülla spinalis arka boynuza taşındığında ağrının uzun süreli hissedilmesi postsinaptik iyonik aktivitelerle sağlanır (windup, santral sensitizasyon ve LTP). Ancak uyarıya bağımlı olarak olarak gerçekleşen bu sürecin daha uzun süre devam ettirilebilmesi veya güçlendirilebilmesi için gen ekspresyonu ile yeni proteinlerin oluşturularak yeni kanalların yapılması sağlanır. Bu süreç genetik yazılıma yani transkripsiyona bağlı süreç olarak kabul edilebilir (şekil2). Geç LTP olarak da isimlendirilen bu mekanizmanın varlığı bellek mekanizmaları yönünden hipokampus ve kortikal nöronlarda çalışılmıştır. Medülla spinalis nöronlarındaki mekanizma tam bilinmemekle birlikte hipokampal nöronlarla aynı mekanizmayı paylaştığı düşünülür (Ji RR ve ark 2003). Kısa süreli LPT dakikalar boyunca sürerken, geç LPT saatler hatta günler boyunca devam edebilir. Bu şiddetli revelsibl bir ağrılı uyaran kısa bir süre uygulanmış olsa bile buna ilişkinin ağrının neden saatler boyunca adeta unutulmadığının yanıtıdır. Yoğun nosiseptör aktivitesi ile NMDA, mglu, NK1 ve trkB reseptör aktivitesi artar, bunun sonucunda glutamat, substans-P ve BDNF salınır. Bunların salınımı ile de PKA, PKC ve ERK sonradan aktive oulur . ERK nukleus içine girerek serin133 noktasında cAMP element-bağlayıcı protein (CREB) ve Elk1’i fosforilleyerek aktive eder. Aktive olan CREB ve Elk1 cAMP yanıt elementleri (CRE) ve serum yanıt elementleri (SRE)’ ni genetik bölgelerde tetikleyerek erken ve geç gen yazılımını tetikler. Erken veya hızlı gen yazılımı ile c-Fos ve COX2 gibi nöromodülatör proteinler üretilir. Geç başlayan gen yazılımı ile NK1, dinorfin (Dyn) ve tropomiyozin ilgili kinaz B (trkB) proteinleri üretilir (Ji RR ve ark 2002, Iadarola MJ ve ark 1988, McCarson KE ve Krause JE 1994). ERK aktivitesinin bloke edilmesi ile gecikmiş hiperaljezi gibi ağrı hipersensitivitesinin oluşumu deneysel koşullarda engelenebilir.
Geç LTP yalnızca C ve A afferent liflerinin aktivasyonu ile değil infalamasyona yanıt olarak oluşan humoral immün mekanizmalar ile de aktive olabilmektedir. Nosiseptif yanıtı oluşturan doku zedelenmesi ve inflamasyon sonucu ortaya çıkan bazı sitokinler de ağrı hipersensitivitesine katkıda bulunurlar. İnterlökin-1 enflamasyon bölgesinden salınarak kan yoluyla santral sinir sistemine ulaştığında spinal kord, beyin sapı ve talamusta yaygın gen yazılımı ile COX2 üretimini artırarak ağrının şiddeti ve süresinin artışına katkıda bulunurlar. Bu sitokinler ayrıca mikrogliaları aktive edererek nöropatik ağrı oluşumunda önemli bir rol üstlenirler (Samad TA ve ark 2001). Prostaglandin inhibisyonunun nasıl olupta nöropatik ağrı da etkin olabileceği bu şekilde açıklanabilir.
c. Beyinde ağrı hafızası
Beyinde ağrı ile ilgili kognitif ve affektif işlevlerin limbik sistemde yürütüldüğü kabul edilir (Delgado JMR 1955, Abott ve Melzack 1978). Son yıllarda yapılan fonksiyonel görüntüleme çalışmalarında da anterior singulat bölgenin ağrının affektif komponentleri ile ilgili olduğu gösterilmiştir. Fonksiyonel beyin görüntüleme çalışmalarından elde edilmiş görüntüler üzerinden yapılan bir meta-analiz çalışmasında singulat kortekste hafıza ile ilgili alan posterior singülat korteksin kaudal parçasında ağrı ile ilgili alanın ise rostral bölümde yerleşik olduğu bildirilmiştir (Nielsen FA ve ark 2005).
Daimi bir kural olarak sinir sisteminde periferik sinirlerden medülla spinalise geldikçe hatta kortikal düzeylere çıkıldığında işleyiş mekanizmalarını kavramak, elle tutmak gittikçe güçleşmektedir. Medulla spinalis düzeyinde daha kolaylıkla anlayabildiğimiz süreçler santral sinir sistemine taşındığında, olaya kognisyon, affekt, geçmiş deneyimler gibi pek çok faktör girmekte ve ağrılı durumun bilinçli değerlendirilmesi daha karmaşık süreçlerle oluşmaktadır. Ağrı deneyimi veya hafızası olarak ifade edilen bu sürecinin bebeklikten başlayarak nasıl oluştuğu, gelecekte nasıl kullanıldığı, bu deneyimlerin olumlu ve olumsuz etkileri ağrıyı anlamak için çok boyutlu ele alınması gerektiğini ortaya koymaktadır (Baeyer C ve ark 2004).
Ağrı hafızası ilgili ile yapılmış nonlineer kaotik analiz temelli bir elektroensefalografi çalışmasında, kronik ağrı çekmiş hastalarda ağrılı bir uyaran ile ağrının hatırlatılmasında normal bireye oranla kortikal elektriksel aktivitede çok belirgin bir değişiklik oluşmuştur (Lutzenberger W ve ark 1997).
Kronik ağrı yaşayan hastalarda görülen hafıza bozuklukları, literatürde sıkça işlenen bir konudur ancak bunun ağrı ile normal bellek arasındaki negatif ilişkiden değil daha çok dikkat düşüklüğünden kaynaklandığına inanılır (Grisart JM ve Linden N 2001, Rode S ve ark 2001).
Kaydedilmiş bilgilerin çağrılması veya hatırlanması hafızanın bir özelliğidir. Oysa insanda unutabilmek veya kötü bir deneyimin olduğundan daha az acı verir olarak hatırlanması da söz konusudur. İnsan hafızasının bu belki en şaşırtıcı yönü ağrılı deneyimler için de söz konusudur. Doğum yapan kadınların ne denli şiddetli bir ağrı hissettiği herkesçe iyi bilinir. İnsan yaşamında az karşılaşılan şiddetteki bu ağrı olanca şiddeti ile hatırlanıyor olsaydı, hiç kuşkusuz ki kadınlar yeniden doğurma konusunda isteksiz olacaklardı. Bu bir tür için yok olma tehlikesinin başlangıcı olabilirdi. Elimiz yandığında bir daha ateşe dokunmamayı iyi öğreniriz ve asla dokunmayız. Ama kadınlar yeniden doğurma konusunda bu deneyimlerini daima unutma eğilimindedirler (Niven CA ve Black TM, 2000). Bu olay yalnızca psikolojik faktörler ile açıklanamaz, mutlaka doğum sonrası bazı süreçlerle ağrıya ait bilgiler hafızada değiştiriliyor olmalıdır.
Sonsöz
Ağrı zararlı uyaranlara karşı hissedilen, geçmiş deneyimlerle de ilişkili hoş olmayan bir duyumdur. Bir dokuda oluşan hasara organizmanın verdiği ilk yanıt zararlı uyarandan uzaklaşmak yönündedir. Organizma bundan sonra dokunun tamiri sürecinde iyileşme için o bölgeyi her tür dış uyarandan korumak zorundadır. Ağrılı uyaran ortadan kalktıktan sonra dahi ağrının sürdürülmesi iyileşme için gereklidir. Bu nedenle yara bölgesinden salgılanan sitokin benzeri humoral oluşumlar santral sinir sisteminde gen ekspresyonu yoluyla hiperaljezinin sürdürülmesini sağlamaktadır. Periferik nosiseptif uyarım sona erse bile santral sinir sistemi tarafından ağrı duyumu oluşturulmakta, başka bir deyişle ağrı sürekli olarak hatırlanmaktadır. Bu doku tamiri için fizyolojik bir mekanizmadır. Ancak ağrı hafızasındaki bazı aksamalarda doku tümü ile tamir olsa bile ağrı unutulmaz olmakta yani kronikleşmektedir. Ağrı hafızası kavramı tam olarak bildiğimiz öğrenme ve bellek sistemleri bire bir aynı olarak düşünülmemelidir. Kognitif bir bilgiyi örneğin bir eşyanın adını yalnızca kortikal nöronal ağ sisteminde saklarız. Oysa ağrı hafızası, medülla spinalis arka boynuzundaki duysal nöron sinapsından başlayarak beyin sapı ve kortekste ağrı ile ilişkin her noktada çalışmaktadır. Ağrı plastisitesi de denilen bu olayın iyi anlaşılması kronik ağrıyı algılamamıza katkıda bulunacaktır.

KAYNAKLAR
Aboot FV, Melzack R. Analgesia produced by stimulation of limbic structures and its relation to epileptiform discharges. Exp Neurol 1978; 62: 720-34

Baeyer C, Marche TA, Rocha EM , Salmon K. Children’s Memory for Pain: Overview and Implications for Practice. J Pain 2004; 5: 241-249

Delgado JMR. Cerebral structures involved in transmission and elaboration of noxious stimulation. J Neurosurg 1955; 18: 261-275

Grisart JM, Linden M. Conscious and automatic uses of memory in chronic pain patients. Pain 2001;94: 305–313

Iadarola MJ, Douglass J, Civelli O, Naranjo JR. Differential activation of spinal dynorphin and enkephalin neurons during hyperalgesia: evidence using cDNA hybridization. Brain Res 1998; 455: 205–212

Ji RR, Kohno T, Moore KA, Woolf CJ. Central sensitizasyon and LTP: do pain and memory share similar mechanisms?. Trends Neurosci 2003; 26: 696-705

Ji RR, Befort K, Brenner GJ, Woolf CJ. ERK MAP kinase activation in superficial spinal cord neurons induces prodynorphin and NK-1 upregulation and contributes to persistent inflammatory pain hypersensitivity. J Neurosci 2002; 22: 478–485

Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM. Learning and memory in Principles of neural science. McGraw-Hill Company, New York, 2000: 1227-1246

Ortega-Legaspi JM, Avila AL, Coffeen U, del Angel R, Pellicer F. Scopolamine into the anterior cingulate cortex diminishes nociception in a neuropathic pain model in the rat: an interruption of ‘nociception-related memory acquisition’?. Eur J Pain 2003; 7: 425-429

Liu XG, Sandkuehler J. Characterization of long-term potentiation of C- fber-evoked potentials in spinal dorsal horn of adult rat: essential role of NK1 and NK2 receptors. J Neurophysiol 1997;78:1973-1982

Liu XG, Sandkuehler J. Long-term potentiation of C-fber-evoked potentials in the rat spinal dorsal horn is prevented by spinal N-methyl-d-aspartic acid receptor blockage. Neurosci Lett 1995;191:43-46

Lutzenberger W, Flor H, Birbaumer N. Enhanced dimensional complexity of the EEG during memory for personal pain in chronic pain patients. Neurosci Lett 1997; 266: 167–170

McCarson KE, Krause, JE. NK-1 and NK-3 type tachykinin receptor mRNA expression in the rat spinal cord dorsal horn is increased during adjuvant or formalin-induced nociception. J. Neurosci 1994; 14: 712–720

Nielsen FA, Balslev D, Hansen LK. Mining the posterior cingulate: Segregation between memory and pain components. Neuroimage 2005; 27: 520-532

Niven CA, Black TM. Memory for labor pain: a rewiev of literature. Birth 2000; 27:244-253

Randic AM, Jiang MC, Cerne R. Long-term potentiation and long-term depression of primary afferent neurotransmission in the rat spinal cord. J Neurosci 1993;13:5228-5241

Rode S,Salkovskis PM, Jack T. An experimental study of attention, labelling and memory in people suffering from chronic pain. Pain 2001;94:193–203

Samad TA, Moore KA, Sapirstein A, Billet S, Allchome A, Poole S, Bonventre JV, Woolf CJ Interleukin-1b-mediated induction of Cox-2 in the CNS contributes to inflammatory pain hypersensitivity. Nature 2001; 410: 471–475

Sandkuehler J. Learning and memory in pain pathways. Pain 2000; 88: 113-118